ריבסטיגמין

ריבסטיגמין

שם IUPAC
(S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenyl N-ethyl-N-methylcarbamate
שמות מסחריים בישראל
אקסלון Exelon
נתונים כימיים
כתיב כימי	C14H22N2O2
מסה מולרית	250.337 גרם למול
נתונים פרמוקוקינטיים
זמינות ביולוגית	60-72 %
מטבוליזם	הכבד באמצעות פסוידוכולינאסתרז
זמן מחצית חיים	1.5 שעות אצל אנשים בריאים
הפרשה	דרך כליות 97%
בטיחות
מעמד חוקי	תרופת מרשם, בישראל נכללת בסל הבריאות
דרכי מתן	מתן פומי בקפליות, ותמיסה.מתן טרנסדרמי במדבקות יומיות.
מזהים
מספר CAS	123441-03-2
PubChem	77991
ChemSpider	70377

ריבסטיגמין (בכתב לטיני Rivastigmin והמשווק תחת השם המסחרי Exelon - אקסלון) הוא תכשיר פאראסימטומימטי או כולינרגי שנועד לטיפול צורות קלות ומתונות של קהיון (דמנציה) מסוג אלצהיימר ודמנציה הנגרמת על ידי מחלת פרקינסון. התרופה ניתנת בדרך פומית או באמצעות מדבקות טרנסדרמיות. הדרך האחרונה מפחיתה בפרבלנס של תופעות לוואי הכוללות בחילות והקאות. התרופה מופרשת דרך השתן ונראה כי יש לה מעט פעולות-גומלין עם תרופות אחרות.

מבנה

החומצה הקרבמינית

קבוצת קרבמאט

ריבסטיגמין הוא נגזרת קרבמאט ממשפחת הסטיגמינים. ממשפחה זאת ידועים פרוסטיגמין, פיזוסטיגמין ופירידוסטיגמין. הם מתאפיינים בעיכוב האנזים כולינאסתראז. ריבסטיגמין הוא מעכב הפיך של כולינאסתרז עם זיקה סלקטיבית למערכת העצבים המרכזית.

פרמקודינמיקה

ריבסטיגמין הוא מעכב של האנזים מעכב של אצטילכולין אסטראז (Ace). הוא מעכב גם את בוטירילכולינאסתרז וגם את אצטילכולינסראז, להבדיל מדונפזיל המעכב באופן בררני את אצטילכולין אסתרז.מנגנון הפעולה המשוער הוא על ידי עיכוב האנזימים הכולין אסטראזים האלה, שאחרת היו מפרקים את המוליך העצבי אצטילכולין.

פרמקוקינטיקה

כשניתן בדרך פומית, ריבסטיגמין נספג היטב, עם ביוזמינות של כ-40% מהמנה של 3 מ"ג. הפרמקוקינטיקה היא ליניארית עד מינון של 3 מ"ג אך בלתי ליניארית במנות גדולות יותר. ההפרשה נעשית דרך השתן. ריכוזי השיא בפלזמה מושגים בתוך שעה, בעוד ריכוזי השיא בנוזל המוחי-שדרתי מושגים אחרי 1.4-3.8 שעות. כשניתן באמצעות מדבקה חד-יומית טרנסדרמית, הפרופיל הפרמקוקינטי של הריבסטיגמין הוא הרבה יותר חלק, בהשוואה לקפליות, עם ריכוזי פלסמה נמוכים יותר ופחות תנודתיות בריכוזים.מדבקה של 9.5 מ"ג/24 שעות מספקת חשיפה דומה לזו של 12 מ"ג ליום בקפליות (המנה הגבוהה ביותר המומלצת)

החומר חוצה את המחסום דם-מוח. הקישור לחלבונים בפלסמה הוא 40%. הדרך הראשית למטבוליזציה היא על ידי אנזימי יעד באמצעות הידרוליזה מתווכת על ידי כולינאסתרז. ההפרשה מן הגוף עוקפת את מערכת הכבד, כך שהאיזואנזימים של הציטוכרום P450 אינם מעורבים.מכאן פוטנציאל נמוך לפעולות גומלין בין-תרופתיות.

הטוויות ומינון

ריבסטיגמין בצורת קפליות, תמיסה נוזלית ומדבקות משמשים בטיפול צורות קלות ובינוניות של קהיון (דמנציה) מסוג אצהיימר וצורות קלות ובינוניות של קהיון על רקע מחלת פרקינסון. ריבסטיגמין הוכיח תוצאות טיפוליות הנוגעות לבעיות הקוגניטיביות (חשביה וזיכרון),פונקציונליות (פעילויות של חיי יום-יום) והתנהגותיות הנלוות למחלת אלצהיימר.

יעילות

התכשיר יכול להביא להטבות סימפטומתיות המאפשרות למטופלים להישאר יותר זמן עצמאיים ובעלי אישיות שמורה. נראה שהושגו הטבות בולטות יותר אצל מטופלים בעלי מהלך תוקפני יותר של המחלה, כמו אלו עם התחלה מוקדמת, מצב תזונתי גרוע או עם מחשבות שוא או והזיות. נוכחותן של הזיות נראה במיוחד גורם ניבוי לתגובה טובה יותר לריבסטיגמין, גם בחולי אלצהימר, וגם בחולי פרקינסון. ייתכן כי ממצאים אלה משקפים את העיכוב הנוסף של הבוטירילכולינאסתרז, שהוא מעורב בהתקדמות התסמינים ויכול להביא תועלת נוספת לעומת תרופות עם פעילות של עיכוב בררני של אצטילכולינאסתרז בלבד. בחולי קהיון וסקולרי התרופה השיגה שיפור מועט בפעילויות האקזקוטיביות ובהתנהגות. אין עדות לתועלת אצל חולי סכיזופרניה.

יעילות התרופה דומה לזו של דונפזיל ושל טקרין. מנות מתחת ל-6 מ"ג יכולות להיות חסרות תועלת. ההשפעה הטיפולית של תכשיר מסוג זה בסוגים השונים של קהיון - לרבות מחלת אלצהימר היא מוגבלת, ועדיין אין ודאות איזה מעכב של (ButCh)AcCh אסתרז עדיף בקהיון הפרקינסוני.

דרכי טיפול

רבסטיגמין (טרטראט) היא אבקה לבנה או לבנבנה, גבישית, ליפופילית (מסיסה בשומנים) והידרופילית (מסיסה במים).מתן התרופה נעשה בעלייה הדרגתית תוך שבועות אחדים (טיטרציה) המנות הפומיות עולות מ-1.5 מ"ג פעמיים ליום תחילה עם עלייה של 1.5 מ"ג אחרי 4 שבועות. התרופוה ניתנת עם אוכל.

תופעות לוואי

תופעות הלוואי יכולים לכלול:בחילות והקאות, ירידה בתיאבון ובמשקל. על כן חשוב שבדרך פומית התרופה תינתן יחד עם אוכל. שעורי הבחילות וההקאות הם פחותים בהרבה במתן חד-יומי דרך מדבקה. במקרים של פריחה עורית או כל סימן עורי חריג אחר יש להסיר את המדבקה, לשטוף את האזור הנגוע ולקרוא לרופא. במחקר משנת 2007 על 1195 חולי אלצהימר שטופלו במדבקה יומית מנה של 9.5 מ"ג ל-24 שעות הביאה לאותן התוצאות כמו המנות הגבוהות ביותר של קפליות. דווחו על ירידה בשליש של המקרים של בחילות והקאות. השימוש בריבסטיגמין נלווה בתדירות יותר גבוהה של מוות כתופעת לוואי מאשר אחרי דונפזיל וגלנטמין.

היסטוריה

ריבסטיגמין פותח על ידי מרטה וינשטוק-רוזין מהמחלקה לפרמקולוגיה של האוניברסיטה העברית בירושלים ונמכרה לחברת נוברטיס על ידי חברת יישום לצורך פיתוח שיווקי. התרופה היא נגזרת חצי-סינתטית של פיזוסטיגמין. אחרי שנת 1997 היה ריבסטיגמין זמין בצורת כמוסה או פורמולציה נוזלית. בשנת 2006 ריבסטגמין היה התרופה הראשונה שקיבלה אישור מקיף לטיפול בקהיון קל או מתון הקשור למחלת פרקינסון. בשנת 2007 המדבקה הטרנסדרמית של ריבסטגמין היה הטיפול הראשון באמצעות מדבקות במקרים של קהיון.

קישורים חיצוניים

• Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes 2016

הערות שוליים

הערך באדיבות ויקיפדיה העברית, קרדיט,
רשימת התורמים
רישיון cc-by-sa 3.0

22384795ריבסטיגמין