לדלג לתוכן

קולטן AXL טירוזין קינאז

מתוך המכלול, האנציקלופדיה היהודית
קריאת טבלת מיוןקולטן AXL טירוזין קינאז

קולטן (רצפטור) טירוזין קינאז UFO (באנגלית: AXL receptor tyrosine kinase) הוא חלבון שמקודד על ידי הגן AXL[1][2]. כפי שניתן להבין משמו, הוא מתפקד הן כטירוזין קינאז – חלבון המבצע זרחון (הוספת קבוצת זרחה) לחומצת האמינו טירוזין, והן כקולטן (רצפטור) – חלבון המצבע קישור לחומרים ספצפיים (ליגנד).

הגן כונה בתחילה UFO, המילה האנגלית לעב"ם (עצם בלתי מזוהה), ברמיזה לתפקידו הלא מזוהה של חלבון זה.[3] עם זאת, בשנים שחלפו מאז גילויו, המשך המחקר המדעי על גן זה הפך אותו למטרה אטרקטיבית יותר, במיוחד עבור טיפולים בסרטן. בשנים האחרונות, AXL התגלה כגורם מרכזי לעמידותם של תאי סרטן הן בפני תרופות והן בפני מערכת החיסון האנושית, מה שמוביל לסרטן אגרסיבי וגרורתי.[4] התרופה קבוזנטיניב (קבומטיקס), הכלולה בסל התרופות בישראל החל משנת 2019, מעכבת בין היתר את ביטויו של חלבון זה.

AXL הוא קולטן טירוזין קינאז המתבטא על פני קרום התא. הוא מהווה חלק ממשפחת חלבוני הקינאז TAM, הכוללת את החלבונים TYRO3 ו-MERTK.[5] החלבון Protein S מהווה ליגנד לשלושת הרצפטורים במשפחת הTAM, אך הליגנד העיקרי לAXL הוא החלבון Gas6, אשר נקשר אליו באפיניות הגבוהה ביותר[6].

גן

הגן Axl מופיע בצורה זהה במינים שונים של בעלי חוליות.

הגן אנושי נמצא בקרבת אונקוגן BCL3, שנמצא במקטע הגנומי - 19q13.1-q13.2.[2] לגן זה קיימות בבני אדם שני גרסאות שונות של תעתיק שחבור חלופי, דהיינו, הגן מקודד לשני חלבונים שונים.[2]

מבנה החלבון

החלבון המקודד על ידי גן זה הוא חבר בתת-משפחת הקולטן טירוזין קינאז. הוא מכיל אזור תוך-תאי, שבו מתבצעת פעילות הטירוזין קינאז, ואזור חוץ-תאי, המהווה רצפטור. אף על פי שהוא דומה לקולטן טירוזי אחרות, הוא בעל מבנה ייחודי של האזור החוץ-תאי שלו, המכיל חזרות של דומיינים חלובניים מסוג immunoglobulin-like)IgL) ו־fibronectin type 3(like(FNIII.[2]

תפקיד

קולטן ה-AXL מעביר אותות מהמטריקס החוץ-תאי לציטופלזמה על ידי קשירת גורמי גדילה כמו החלבון GAS6, המהווה את הליגנד העיקרי שלו. רק לאחר שנקשר אל הקולטן, הגן AXL הופך פעיל ומעודד תהליכים בתא כגון התפשטות תאים, נדידה, התמיינות והישרדות. הפעלת Axl מובילה לאוטופוספורילציה (זרחון עצמי) של התחום התוך-תאי שלו. ביקוע פרוטאוליטי של התחום החוץ-תאי של AXL על ידי המטלופרוטאינאזות ADAM10 ו־ADAM17 יכול לפגוע בפעילות איתות זו, ולפיכך לשמש כתרופה תאורטית.[7]

מסלולי איתות המופעלים במורד הזרם של AXL כוללים PI3K-AKT-mTOR, MEKERK, NF-κB ו-JAK/STAT.[8]

חלבון AXL מתבטא ברקמות תקינות, במיוחד בסטרומה של מח העצם ובתאים מיאלואידים, ובתאי גידול ובכלי הדם של הגידול.[9][10] בסרטן, AXL מתבטא על תאי הגידול וכן על תאי חיסון סמוכים, כולל תאים דנדריטים, מקרופאגים ותאי NK.

Axl הוא מעכב של התגובה החיסונית המולדת. תפקידו של AXL מופעל ברקמות תקינות כולל סילוק יעיל של חומר אפופטוטי ודיכוי תגובות דלקתיות תלויות TLR ופעילות תאי ה־NK.[11]

ביטוי של Axl על תאים דנדריטים הוכח כמגביל את התבגרותם ותפקודם על ידי הגבלת גיוס כולסטרול לצורך הרכבת ננו-דומיינים של ליפידים על פני קרום התא.[12]

AXL הוא גורם משוער לתהליכים תאיים מגוונים החיוניים להתפתחות, גדילה והתפשטות של גידולים, כולל התפשטות, פולשנות ונדידה, מעבר מאפיתל למזנכימלי, מעבר ממצב תא ממויין לתא גזע, אנגיוגנזה ואפנציה חיסונית.[8] AXL הוזכר כגורם לסרטן ונמצא בקורלציה עם הישרדות נמוכה בגידולים אגרסיביים רבים, כולל סרטן שד טריפל-נגטיב (TNBC), לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML), סרטן ריאות שאינו תאים קטנים (NSCLC), סרטן הלבלב וסרטן השחלות, בין היתר.[13]

הערות שוליים

  1. ↑ O'Bryan JP, Frye RA, Cogswell PC, Neubauer A, Kitch B, Prokop C, Espinosa R, Le Beau MM, Earp HS, Liu ET (באוקטובר 1991). "axl, a transforming gene isolated from primary human myeloid leukemia cells, encodes a novel receptor tyrosine kinase". Molecular and Cellular Biology. 11 (10): 5016–5031. doi:10.1128/MCB.11.10.5016-5031.1991. PMC 361494. PMID 1656220. {{cite journal}}: (עזרה)
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 AXL AXL receptor tyrosine kinase [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI], www.ncbi.nlm.nih.gov
  3. ↑ Janssen JW, Schulz AS, Steenvoorden AC, Schmidberger M, Strehl S, Ambros PF, Bartram CR (בנובמבר 1991). "A novel putative tyrosine kinase receptor with oncogenic potential". Oncogene. 6 (11): 2113–2120. PMID 1834974. {{cite journal}}: (עזרה)
  4. ↑ Davidsen KT, Haaland GS, Lie MK, Lorens JB, Engelsen AS (2017). "The Role of Axl Receptor Tyrosine Kinase in Tumor Cell Plasticity and Therapy Resistance". In Akslen L, Watnick R (eds.). Biomarkers of the Tumor Microenvironment. Cham: Springer. pp. 351–376. ISBN 978-3-319-39147-2.
  5. ↑ Miao YR, Rankin EB, Giaccia AJ (במרץ 2024). "Therapeutic targeting of the functionally elusive TAM receptor family". Nature Reviews. Drug Discovery. 23 (3): 201–217. doi:10.1038/s41573-023-00846-8. PMC 11335090. PMID 38092952. {{cite journal}}: (עזרה); יש לבדוק את |pmc= (עזרה); יש לבדוק את |pmid= (עזרה)
  6. ↑ Vyacheslav A. Korshunov, Axl-dependent signalling: a clinical update, Clinical Science (London, England: 1979) 122, 2012-04, עמ' 361–368 doi: 10.1042/CS20110411
  7. ↑ Miller MA, Oudin MJ, Sullivan RJ, Wang SJ, Meyer AS, Im H, Frederick DT, Tadros J, Griffith LG, Lee H, Weissleder R, Flaherty KT, Gertler FB, Lauffenburger DA (באפריל 2016). "Reduced Proteolytic Shedding of Receptor Tyrosine Kinases Is a Post-Translational Mechanism of Kinase Inhibitor Resistance". Cancer Discovery. 6 (4): 382–399. doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0933. PMC 5087317. PMID 26984351. {{cite journal}}: (עזרה)
  8. ^ 8.0 8.1 Gay CM, Balaji K, Byers LA (בפברואר 2017). "Giving AXL the axe: targeting AXL in human malignancy". British Journal of Cancer. 116 (4): 415–423. doi:10.1038/bjc.2016.428. PMC 5318970. PMID 28072762. {{cite journal}}: (עזרה)
  9. ↑ Neubauer A, Fiebeler A, Graham DK, O'Bryan JP, Schmidt CA, Barckow P, Serke S, Siegert W, Snodgrass HR, Huhn D (בספטמבר 1994). "Expression of axl, a transforming receptor tyrosine kinase, in normal and malignant hematopoiesis". Blood. 84 (6): 1931–1941. doi:10.1182/blood.V84.6.1931.1931. PMID 7521695. {{cite journal}}: (עזרה)
  10. ↑ Shieh YS, Lai CY, Kao YR, Shiah SG, Chu YW, Lee HS, Wu CW (בדצמבר 2005). "Expression of axl in lung adenocarcinoma and correlation with tumor progression". Neoplasia. 7 (12): 1058–1064. doi:10.1593/neo.05640. PMC 1501169. PMID 16354588. {{cite journal}}: (עזרה)
  11. ↑ Rothlin CV, Ghosh S, Zuniga EI, Oldstone MB, Lemke G (בדצמבר 2007). "TAM receptors are pleiotropic inhibitors of the innate immune response". Cell. 131 (6): 1124–1136. doi:10.1016/j.cell.2007.10.034. PMID 18083102. {{cite journal}}: (עזרה)
  12. ↑ Belabed M, Park MD, Blouin CM, Balan S, Moon CY, Freed G, Quijada-Álamo M, Peros A, Mattiuz R, Reid AM, Yatim N, Boumelha J, Azimi CS, LaMarche NM, Troncoso L, Amabile A, Le Berichel J, Chen ST, Wilk CM, Brown BD, Radford KJ, Ghosh S, Rothlin CV, Yvan-Charvet L, Marron TU, Puleston DJ, Wagenblast E, Bhardwaj N, Lamaze C, Merad M (בפברואר 2025). "Cholesterol mobilization regulates dendritic cell maturation and the immunogenic response to cancer". Nature Immunology. 26 (2): 188–199. doi:10.1038/s41590-024-02065-8. PMID 39838105. {{cite journal}}: (עזרה); יש לבדוק את |pmid= (עזרה)
  13. ↑ Vajkoczy P, Knyazev P, Kunkel A, Capelle HH, Behrndt S, von Tengg-Kobligk H, Kiessling F, Eichelsbacher U, Essig M, Read TA, Erber R, Ullrich A (באפריל 2006). "Dominant-negative inhibition of the Axl receptor tyrosine kinase suppresses brain tumor cell growth and invasion and prolongs survival". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 103 (15): 5799–5804. Bibcode:2006PNAS..103.5799V. doi:10.1073/pnas.0510923103. PMC 1458653. PMID 16585512. {{cite journal}}: (עזרה)

קולטן AXL טירוזין קינאז43020836Q17836543

אוחזר מתוך "https://he.hamichlol.org.il/w/index.php?title=קולטן_AXL_טירוזין_קינאז&oldid=3675777"